Il dipartimento fu creato durante la Rivoluzione francese, il 4 marzo del 1790, in applicazione della legge del 22 dicembre del 1789, con una parte della provincia del Delfinato.
I suoi confini furono più volte modificati, in seguito all'annessione della contea del Contado Venassino nel 1792 e alla creazione del dipartimento di Vaucluse nel 1793. Le città di Carpentras e di Valréas, in particolare, fecero parte del dipartimento per brevi periodi. Si è venuta quindi a creare una enclave del dipartimento della Vaucluse entro il territorio del dipartimento della Drôme, la più grande di questo genere in Francia.
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