Rhenen erhielt im 13. Jahrhundert Stadtrecht, nachdem der Ort 855 erstmals als 'Villa Rheni' (Anwesen am Rhein) erwähnt wurde.
Im Mittelalter war Rhenen der am weitesten vorgeschobene Stützpunkt des Bischofs von Utrecht in seinem ständigen Kampf gegen die Grafen, später Herzöge, von Geldern. Der Bischof besaß hier die Burg Ter Horst, die schließlich 1543 abgerissen wurde. Nach der Zentralisierung der Landesverwaltung durch Kaiser Karl V. blieb Rhenen jahrhundertelang eine ruhige Garnisonsstadt, die als eine der fünf Städte des Stifts eine bescheidene Rolle in der Verwaltung der Region spielte.
Im 17. Jahrhundert hatte der vertriebene König Friedrich V. von der Pfalz eine Sommerresidenz in Rhenen.
Im Mai 1940 wurde bei Rhenen heftig zwischen Deutschen und Niederländern während der Schlacht am Grebbeberg gekämpft. Der Ort Rhenen wurde dabei größtenteils zerstört. Der Wiederaufbau fand noch während des Krieges statt.
Im Jahr 2008 feierte die Stadt ihr 750-jähriges Bestehen.
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