Secondo la tradizione venne fondata da coloni Ioni e possedeva templi dedicati alle divinità di Poseidone, Atena e Demetra.
Fu conquistata prima dai Lidi e quindi dai Persiani nel 546 a.C.
Essa partecipò alla rivolta delle città ionie. Nel 450 a.C. aderì alla lega di Delo e rimase sotto l'influenza ateniese fino al IV secolo a.C. Il conflitto aperto contro la città di Samo ebbe termine nel 442 a.C. per l'intermediazione di detta lega.
L'era ellenistica vide la conquista dell'Anatolia da parte di Alessandro Magno che diede inizio alla rifondazione della città liberandola dalla schiavitù persiana. Nel 334 a.C. Alessandro sostò a Priene, durante l'assedio alla città di Mileto, e fece un'offerta al tempio della dea Atena. Successivamente la città cadde sotto l'influenza dei tolomeidi e quindi della città di Pergamo.
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