Le siège de Castelnuovo est commencé en juillet 1539 et terminé le 7 août, par Khayr ad-Din Barberousse, grand amiral de la flotte ottomane de Soliman le Magnifique, contre des troupes espagnoles et impériales présentes dans cette place depuis 1538, dans le cadre de la guerre de la Sainte Ligue contre l'Empire ottoman. Il s'achève par la victoire de Barberousse, la quasi-totalité des défenseurs, refusant de se rendre malgré une lourde infériorité numérique, ayant péri au cours du siège.
À la suite de l'invasion de l'Autriche par les armées ottomanes et à l'échec du siège de Vienne en 1529, les princes protestants allemands décident de mettre de côté leur différends avec Charles Quint, empereur romain germanique, et de participer à la guerre contre leur ennemi commun en Europe centrale. Les Turcs sont repoussés jusqu'à leurs bases de départ en Hongrie. La menace ottomane est ainsi conjurée sur terre, mais en Méditerranée, la flotte turco-algérienne de Barberousse représente une menace grave pour les navires et ports chrétiens. En 1534, Barberousse s'empare de Tunis, mais en est chassé en 1535 par la flotte d'Andrea Doria, amiral de Charles Quint[réf. nécessaire].
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