Die Römer glaubten in der Antike, dass die Isola Tiberina nach der Vertreibung der Tarquinier im Jahr 509 v. Chr., den Angehörigen von Tarquinius Superbus, dem letzten etruskischen König von Rom, der für seine Grausamkeit bekannt war, entstanden sei. Die kleine Insel soll an dem Ort entstanden sein, an dem die Bevölkerung damals die Getreidevorräte in den Tiber geworfen hat. Im Jahr 293 v. Chr. herrschte in Rom eine schwere Pestepidemie. Die sibyllinischen Bücher, eine Sammlung altrömischer Orakel, die konsultiert wurden, sagten, dass man Aesculapius, den Gott der Heilkunst, aus Epidaurus herüberbringen müsse. Als man mit dem Bildnis des Gottes aufbrechen wollte, wand sich dieser Gott in Gestalt einer Schlange um den Mast. Auf Höhe der Isola Tiberina schwamm die Schlange vom Schiff zur Insel. Daher wurde an diesem Ort ein Tempel für Aesculapius errichtet. Die heutige Kirche San Bartolomeo steht genau an dem Ort des alten Tempels, von dem nichts übrig geblieben ist.
Das linke Ufer des Tibers ist durch die Pons Fabricius mit der Isola Tiberina verbunden. Diese Brücke wurde 62 v. Chr. von Lucius Fabricius erbaut. Das rechte Tiberufer ist durch die Pons Cestius mit der Insel verbunden. Diese Brücke wurde erstmals 46 v. Chr. erbaut. Sie wurde im 19. Jahrhundert vollständig neu gebaut.
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