Les Romains croyaient dans l'antiquité que l'Isola Tiberina était née après l'expulsion en 509 av. J.-C. des Tarquin, les membres de la famille de Tarquin le Superbe, le dernier roi étrusque de Rome connu pour sa cruauté. L'île serait née à l'endroit où la population avait alors jeté les réserves de grain dans le Tibre. En 293 av. J.-C., une grave épidémie de peste sévissait à Rome. Les livres sibyllins, une collection d'oracles de la Rome antique qui étaient consultés, disaient que l'on devait ramener Esculape, le dieu de la médecine, depuis Épidaure. Lorsque l'on voulut partir avec la statue du dieu, celui-ci se mit à se tordre en prenant la forme d'un serpent autour du mât. À la hauteur de l'Isola Tiberina, le serpent nagea du navire vers l'île. C'est pourquoi un temple fut érigé en ce lieu pour Esculape. L'église actuelle de San Bartolomeo se trouve exactement à l'emplacement de l'ancien temple dont il ne reste rien.
La rive gauche du Tibre est reliée à l'Isola Tiberina par le Pons Fabricius. Ce pont a été construit en 62 avant Jésus-Christ par Lucius Fabricius. La rive droite du Tibre est reliée à l'île par le Pons Cestius. Ce pont a été construit pour la première fois en 46 avant Jésus-Christ. Il a été entièrement reconstruit au 19ème siècle.
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