La construcción comenzó el 17 de abril de 1565 para edificar una iglesia para la Orden de Caballeros de San Esteban, fundada por el Gran Duque Cosimo de' Medici para combatir la piratería sarracena en el Mediterráneo. El proyecto, con diseños y supervisión de Giorgio Vasari y David Fortini, consistía en construir una iglesia en el sitio de una iglesia anterior llamada San Sebastián alle Fabbriche Maggiori, que databa al menos de 1074. La nueva iglesia en el sitio fue consagrada el 21 de diciembre de 1569. La fachada, de mármol blanco, fue diseñada por Don Giovanni de' Medici, hijo ilegítimo de Cosimo I, con la ayuda de Alessandro Pieroni; sus diseños fueron elegidos sobre el plan original de Vasari. Una inscripción conmemora la finalización durante el reinado de Ferdinando I de' Medici.
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