Source: Willem Vandenameele
Elle existait déjà en 1113, sa construction a donc eu lieu au XIIe siècle, dans le cadre d'un ensemble de bâtiments destinés à l'Ordre des Hospitaliers de Saint-Jean de Jérusalem et non aux Templiers comme on le prétend souvent à tort.
Le complexe passa ensuite aux mains de l'Ordre des Chevaliers de Malte, héritier des Chevaliers Hospitaliers. À partir de 1817, date de la levée de l'arrêté, il connut une période de délabrement, jusqu'à ce que des travaux de restauration en 1849 révèlent le niveau du sol d'origine, qui se trouvait donc à plus d'un mètre sous le niveau de la place environnante.
Les entrées se composent de trois portails au sud, à l'ouest et au nord ; il n'est pas exclu qu'il y ait également eu un portail est, c'est-à-dire que le bâtiment était libre de tous côtés et non adossé à un corps de bâtiment comme c'est le cas aujourd'hui.
Le buste-reliquaire de sainte Ubaldesca (XVe siècle) avec le seau qui aurait appartenu à la sainte et avec lequel elle puisait l'eau du puits sacré de l'église, se trouve à droite de la porte d'entrée fermée par une grille métallique. On connaît également la pierre tombale de Maria Mancini, nièce du cardinal Mazarin et favorite du roi soleil Louis XIV de France. L'église possède également une intéressante peinture sur bois du XVe siècle, la Vierge à l'Enfant.
Le nom Saint-Sépulcre vient de la croisade menée par l'archevêque de Pise Daiberto. De retour chez eux, les Pisans veulent ériger un édifice qui soit à la fois église, hôpital, hôtel et monastère.
La construction d'églises, généralement à plan central, octogonal ou circulaire, était courante dans toute l'Europe au XIIe siècle, après les premières croisades, à l'instar du Saint-Sépulcre à Jérusalem et surtout de la partie contenant l'Anastasis. l'ancienne basilique constantinienne.
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